第八章 文件管理
第一节 原则
第一百四十五条 文件是质量保证系统的基本要素。企业应当有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。
第一百四十六条 企业应当建立文件管理的操作规程,系统地设计、制定、审核、批准、发放、收回和销毁文件。
第一百四十七条 文件的内容应当覆盖与兽药生产有关的所有方面,包括人员、设施设备、物料、验证、生产管理、质量管理、销售、召回和自检等,以及兽药产品赋电子追溯码(二维码)标识制度,保证产品质量可控并有助于追溯每批产品的历史情况。
第一百四十八条 文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理,并有相应的文件分发、撤销、复制、收回、销毁记录。
第一百四十九条 文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。
第一百五十条 文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂,不能模棱两可。
第一百五十一条 文件应当分类存放、条理分明,便于查阅。
第一百五十二条 原版文件复制时,不得产生任何差错;复制的文件应当清晰可辨。
第一百五十三条 文件应当定期审核、修订;文件修订后,应当按照规定管理,防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本,已撤销的或旧版文件除留档备查外,不得在工作现场出现。
第一百五十四条 与本规范有关的每项活动均应当有记录,记录数据应完整可靠,以保证产品生产、质量控制和质量保证、包装所赋电子追溯码等活动可追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写,内容真实,字迹清晰、易读,不易擦除。
第一百五十五条 应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等,并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息,操作人应当签注姓名和日期。
第一百五十六条 记录应当保持清洁,不得撕毁和任意涂改。
记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期,并使原有信息仍清晰可辨,必要时,应当说明更改的理由。记录如需重新誊写,则原有记录不得销毁,应当作为重新誊写记录的附件保存。
第一百五十七条 每批兽药应当有批记录,包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和兽药放行审核记录以及电子追溯码标识记录等。批记录应当由质量管理部门负责管理,至少保存至兽药有效期后一年。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。
第一百五十八条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料,应当有所用系统的操作规程;记录的准确性应当经过核对。
使用电子数据处理系统的,只有经授权的人员方可输入或更改数据,更改和删除情况应当有记录;应当使用密码或其他方式来控制系统的登录;关键数据输入后,应当由他人独立进行复核。
用电子方法保存的批记录,应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份,以确保记录的安全,且数据资料在保存期内便于查阅。
第二节 质量标准
第一百五十九条 物料和成品应当有经批准的现行质量标准;必要时,中间产品也应当有质量标准。
第一百六十条 物料的质量标准一般应当包括:
(一)物料的基本信息:
1．企业统一指定的物料名称或内部使用的物料代码;
2．质量标准的依据。
(二)取样、检验方法或相关操作规程编号。
(三)定性和定量的限度要求。
(四)贮存条件和注意事项。
(五)有效期或复验期。
第一百六十一条 成品的质量标准至少应当包括:
(一)产品名称或产品代码;
(二)对应的产品处方编号(如有);
(三)产品规格和包装形式;
(四)取样、检验方法或相关操作规程编号;
(五)定性和定量的限度要求;
(六)贮存条件和注意事项;
(七)有效期。
第三节 工艺规程
第一百六十二条 每种兽药均应当有经企业批准的工艺规程,不同兽药规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。
工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。
第一百六十三条 工艺规程不得任意更改。如需更改,应当按照相关的操作规程修订、审核、批准,影响兽药产品质量的更改应当经过验证。
第一百六十四条 制剂的工艺规程内容至少应当包括:
(一)生产处方:
1．产品名称;
2．产品剂型、规格和批量;
3．所用原辅料清单(包括生产过程中使用,但不在成品中出现的物料),阐明每一物料的指定名称和用量;原辅料的用量需要折算时,还应当说明计算方法。
(二)生产操作要求:
1．对生产场所和所用设备的说明(如操作间的位置、洁净度级别、温湿度要求、设备型号等);
2．关键设备的准备(如清洗、组装、校准、灭菌等)所采用的方法或相应操作规程编号;
3．详细的生产步骤和工艺参数说明(如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等);
4．中间控制方法及标准;
5．预期的最终产量限度,必要时,还应当说明中间产品的产量限度,以及物料平衡的计算方法和限度;
6．待包装产品的贮存要求,包括容器、标签、贮存时间及特殊贮存条件;
7．需要说明的注意事项。
(三)包装操作要求:
1．以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式;
2．所需全部包装材料的完整清单,包括包装材料的名称、数量、规格、类型;
3．印刷包装材料的实样或复制品,并标明产品批号、有效期打印位置;
4．需要说明的注意事项,包括对生产区和设备进行的检查,在包装操作开始前,确认包装生产线的清场已经完成等;
5．包装操作步骤的说明,包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对;
6．中间控制的详细操作,包括取样方法及标准;
7．待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。
第四节 批生产与批包装记录
第一百六十五条 每批产品均应当有相应的批生产记录,记录的内容应确保该批产品的生产历史以及与质量有关的情况可追溯。
第一百六十六条 批生产记录应当依据批准的现行工艺规程的相关内容制定。批生产记录的每一工序应当标注产品的名称、规格和批号。
第一百六十七条 原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录,每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。
第一百六十八条 在生产过程中,进行每项操作时应当及时记录,操作结束后,应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。
第一百六十九条 批生产记录的内容应当包括:
(一)产品名称、规格、批号;
(二)生产以及中间工序开始、结束的日期和时间;
(三)每一生产工序的负责人签名;
(四)生产步骤操作人员的签名;必要时,还应当有操作(如称量)复核人员的签名;
(五)每一原辅料的批号以及实际称量的数量(包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量);
(六)相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围,以及所用主要生产设备的编号;
(七)中间控制结果的记录以及操作人员的签名;
(八)不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算;
(九)对特殊问题或异常事件的记录,包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告,并经签字批准。
第一百七十条 产品的包装应当有批包装记录,以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。
第一百七十一条 批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。
第一百七十二条 批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。
第一百七十三条 在包装过程中,进行每项操作时应当及时记录,操作结束后,应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。
第一百七十四条 批包装记录的内容包括:
(一)产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期。
(二)包装操作日期和时间。
(三)包装操作负责人签名。
(四)包装工序的操作人员签名。
(五)每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量。
(六)包装操作的详细情况,包括所用设备及包装生产线的编号。
(七)兽药产品赋电子追溯码标识操作的详细情况,包括所用设备、编号。电子追溯码信息以及对两级以上包装进行赋码关联关系信息等记录可采用电子方式保存。
(八)所用印刷包装材料的实样,并印有批号、有效期及其他打印内容;不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品。
(九)对特殊问题或异常事件的记录,包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告,并经签字批准。
(十)所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码,以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量等的物料平衡检查。
第五节 操作规程和记录
第一百七十五条 操作规程的内容应当包括:题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期,标题、正文及变更历史。
第一百七十六条 厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号(代码),并制定编制编号(代码)的操作规程,确保编号(代码)的唯一性。
第一百七十七条 下述活动也应当有相应的操作规程,其过程和结果应当有记录:
(一)确认和验证;
(二)设备的装配和校准;
(三)厂房和设备的维护、清洁和消毒;
(四)培训、更衣、卫生等与人员相关的事宜;
(五)环境监测;
(六)虫害控制;
(七)变更控制;
(八)偏差处理;
(九)投诉;
(十)兽药召回;
(十一)退货。
第九章 生产管理
第一节 原则
第一百七十八条 兽药生产应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录,确保兽药达到规定的质量标准,并符合兽药生产许可和注册批准的要求。
第一百七十九条 应当建立划分产品生产批次的操作规程,生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。
第一百八十条 应当建立编制兽药批号和确定生产日期的操作规程。每批兽药均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外,生产日期不得迟于产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期,不得以产品包装日期作为生产日期。
第一百八十一条 每批产品应当检查产量和物料平衡,确保物料平衡符合设定的限度。如有差异,必须查明原因,确认无潜在质量风险后,方可按照正常产品处理。
第一百八十二条 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格兽药的生产操作,除非没有发生混淆或交叉污染的可能。
第一百八十三条 在生产的每一阶段,应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。
第一百八十四条 在干燥物料或产品,尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中,应当采取特殊措施,防止粉尘的产生和扩散。
第一百八十五条 生产期间使用的所有物料、中间产品的容器及主要设备、必要的操作室应当粘贴标签标识,或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号,如有必要,还应当标明生产工序。
第一百八十六条 容器、设备或设施所用标识应当清晰明了,标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外,还可采用不同颜色区分被标识物的状态(如待验、合格、不合格或已清洁等)。
第一百八十七条 应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接,确保连接正确无误。
第一百八十八条 每次生产结束后应当进行清场,确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前,应当对前次清场情况进行确认。
第一百八十九条 应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差,应当按照偏差处理操作规程执行。
第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染
第一百九十条 生产过程中应当尽可能采取措施,防止污染和交叉污染,如:
(一)在分隔的区域内生产不同品种的兽药;
(二)采用阶段性生产方式;
(三)设置必要的气锁间和排风;空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制;
(四)应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险;
(五)在易产生交叉污染的生产区内,操作人员应当穿戴该区域专用的防护服;
(六)采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁;必要时,应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测;
(七)采用密闭系统生产;
(八)干燥设备的进风应当有空气过滤器,且过滤后的空气洁净度应当与所干燥产品要求的洁净度相匹配,排风应当有防止空气倒流装置;
(九)生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具;使用筛网时,应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施;
(十)液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成;
(十一)软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。
第一百九十一条 应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。
第三节 生产操作
第一百九十二条 生产开始前应当进行检查,确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件和物料,设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。
生产操作前,还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识,确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。
第一百九十三条 应当由配料岗位人员按照操作规程进行配料,核对物料后,精确称量或计量,并作好标识。
第一百九十四条 配制的每一物料及其重量或体积应当由他人进行复核,并有复核记录。
第一百九十五条 每批产品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场,并填写清场记录。清场记录内容包括:操作间名称或编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。
第一百九十六条 包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。
第一百九十七条 包装开始前应当进行检查,确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态,无上批遗留的产品和物料。检查结果应当有记录。
第一百九十八条 包装操作前,还应当检查所领用的包装材料正确无误,核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态,且与工艺规程相符。
第一百九十九条 每一包装操作场所或包装生产线,应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。
第二百条 有数条包装线同时进行包装时,应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。
第二百零一条 产品分装、封口后应当及时贴签。
第二百零二条 单独打印或包装过程中在线打印、赋码的信息(如产品批号或有效期)均应当进行检查,确保其准确无误,并予以记录。如手工打印,应当增加检查频次。
第二百零三条 使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签,应当采取专门措施,防止混淆。
第二百零四条 应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查,确保其准确运行。检查应当有记录。
第二百零五条 包装材料上印刷或模压的内容应当清晰,不易褪色和擦除。
第二百零六条 包装期间,产品的中间控制检查应当至少包括以下内容:
(一)包装外观;
(二)包装是否完整;
(三)产品和包装材料是否正确;
(四)打印、赋码信息是否正确;
(五)在线监控装置的功能是否正常。
第二百零七条 因包装过程产生异常情况需要重新包装产品的,必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。
第二百零八条 在物料平衡检查中,发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时,应当进行调查,未得出结论前,成品不得放行。
第二百零九条 包装结束时,已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁,并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库,应当按照操作规程执行。
第十章 质量控制与质量保证
第一节 质量控制实验室管理
第二百一十条 质量控制实验室的人员、设施、设备和环境洁净要求应当与产品性质和生产规模相适应。
第二百一十一条 质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验,可以管理同一企业的一个或多个实验室。
第二百一十二条 质量控制实验室的检验人员至少应当具有药学、兽医学、生物学、化学等相关专业大专学历或从事检验工作3年以上的中专、高中以上学历,并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且考核通过。
第二百一十三条 质量控制实验室应当配备《中华人民共和国兽药典》、兽药质量标准、标准图谱等必要的工具书,以及标准品或对照品等相关的标准物质。
第二百一十四条 质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则,并符合下列要求:
(一)质量控制实验室应当至少有下列文件:
1．质量标准;
2．取样操作规程和记录;
3．检验操作规程和记录(包括检验记录或实验室工作记事簿);
4．检验报告或证书;
5．必要的环境监测操作规程、记录和报告;
6．必要的检验方法验证方案、记录和报告;
7．仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。
(二)每批兽药的检验记录应当包括中间产品和成品的质量检验记录,可追溯该批兽药所有相关的质量检验情况;
(三)应保存和统计(宜采用便于趋势分析的方法)相关的检验和监测数据(如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据);
(四)除与批记录相关的资料信息外,还应当保存与检验相关的其他原始资料或记录,便于追溯查阅。
第二百一十五条 取样应当至少符合以下要求:
(一)质量管理部门的人员可进入生产区和仓储区进行取样及调查;
(二)应当按照经批准的操作规程取样,操作规程应当详细规定:
1．经授权的取样人;
2．取样方法;
3．取样用器具;
4．样品量;
5．分样的方法;
6．存放样品容器的类型和状态;
7．实施取样后物料及样品的处置和标识;
8．取样注意事项,包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施,尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的取样注意事项;
9．贮存条件;
10．取样器具的清洁方法和贮存要求。
(三)取样方法应当科学、合理,以保证样品的代表性;
(四)样品应当能够代表被取样批次的产品或物料的质量状况,为监控生产过程中最重要的环节(如生产初始或结束),也可抽取该阶段样品进行检测;
(五)样品容器应当贴有标签,注明样品名称、批号、取样人、取样日期等信息;
(六)样品应当按照被取样产品或物料规定的贮存要求保存。
第二百一十六条 物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求:
(一)企业应当确保成品按照质量标准进行全项检验。
(二)有下列情形之一的,应当对检验方法进行验证:
1．采用新的检验方法;
2．检验方法需变更的;
3．采用《中华人民共和国兽药典》及其他法定标准未收载的检验方法;
4．法规规定的其他需要验证的检验方法。
(三)对不需要进行验证的检验方法,必要时企业应当对检验方法进行确认,确保检验数据准确、可靠。
(四)检验应当有书面操作规程,规定所用方法、仪器和设备,检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致。
(五)检验应当有可追溯的记录并应当复核,确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对。
(六)检验记录应当至少包括以下内容:
1．产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号,必要时注明供应商和生产商(如不同)的名称或来源;
2．依据的质量标准和检验操作规程;
3．检验所用的仪器或设备的型号和编号;
4．检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号;
5．检验所用动物的相关信息;
6．检验过程,包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度;
7．检验结果,包括观察情况、计算和图谱或曲线图,以及依据的检验报告编号;
8．检验日期;
9．检验人员的签名和日期;
10．检验、计算复核人员的签名和日期。
(七)所有中间控制(包括生产人员所进行的中间控制),均应当按照经质量管理部门批准的方法进行,检验应当有记录。
(八)应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查。
(九)必要时检验用实验动物应当在使用前进行检验或隔离检疫。
第二百一十七条 质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行调查,并有相应的记录。
第二百一十八条 企业按规定保存的、用于兽药质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。
留样应当至少符合以下要求:
(一)应当按照操作规程对留样进行管理。
(二)留样应当能够代表被取样批次的物料或产品。
(三)成品的留样:
1．每批兽药均应当有留样;如果一批兽药分成数次进行包装,则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品;
2．留样的包装形式应当与兽药市售包装形式相同,大包装规格或原料药的留样如无法采用市售包装形式的,可采用模拟包装;
3．每批兽药的留样量一般至少应当能够确保按照批准的质量标准完成两次全检(无菌检查和热原检查等除外);
4．如果不影响留样的包装完整性,保存期间内至少应当每年
对留样进行一次目检或接触观察,如发现异常,应当调查分析原因并采取相应的处理措施;
5．留样观察应当有记录;
6．留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至兽药有效期后一年;
7．企业终止兽药生产或关闭的,应当告知当地畜牧兽医主管部门,并将留样转交授权单位保存,以便在必要时可随时取得留样。
(四)物料的留样:
1．制剂生产用每批原辅料和与兽药直接接触的包装材料均应当有留样。与兽药直接接触的包装材料(如安瓿瓶),在成品已有留样后,可不必单独留样。
2．物料的留样量应当至少满足鉴别检查的需要。
3．除稳定性较差的原辅料外,用于制剂生产的原辅料(不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水)的留样应当至少保存至产品失效后。如果物料的有效期较短,则留样时间可相应缩短。
4．物料的留样应当按照规定的条件贮存,必要时还应当适当包装密封。
第二百一十九条 试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求:
(一)商品化试剂和培养基应当从可靠的、有资质的供应商处采购,必要时应当对供应商进行评估。
(二)应当有接收试剂、试液、培养基的记录,必要时,应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期和首次开口日期、有效期(如有)。
(三)应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下,在接收或使用前,还应当对试剂进行鉴别或其他检验。
(四)试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名,并有配制(包括灭菌)记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子,并有标化记录。
(五)配制的培养基应当进行适用性检查,并有相关记录。应当有培养基使用记录。
(六)应当有检验所需的各种检定菌,并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录。
(七)检定菌应当有适当的标识,内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人。
(八)检定菌应当按照规定的条件贮存,贮存的方式和时间不得对检定菌的生长特性有不利影响。
第二百二十条 标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求:
(一)标准品或对照品应当按照规定贮存和使用;
(二)标准品或对照品应当有适当的标识,内容至少包括名称、批号、制备日期(如有)、有效期(如有)、首次开启日期、含量或效价、贮存条件;
(三)企业如需自制工作标准品或对照品,应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程,每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化,并确定有效期,还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。
第二节 物料和产品放行
第二百二十一条 应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程,明确批准放行的标准、职责,并有相应的记录。
第二百二十二条 物料的放行应当至少符合以下要求:
(一)物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料入库接收初验情况(是否为合格供应商、物料包装完整性和密封性的检查情况等)和检验结果;
(二)物料的质量评价应当有明确的结论,如批准放行、不合格或其他决定;
(三)物料应当由指定的质量管理人员签名批准放行。
第二百二十三条 产品的放行应当至少符合以下要求:
(一)在批准放行前,应当对每批兽药进行质量评价,并确认以下各项内容:
1．已完成所有必需的检查、检验,批生产和检验记录完整;
2．所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名;
3．确认与该批相关的变更或偏差已按照相关规程处理完毕,包括所有必要的取样、检查、检验和审核;
4．所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明,或者已经过彻底调查和适当处理;如偏差还涉及其他批次产品,应当一并处理。
(二)兽药的质量评价应当有明确的结论,如批准放行、不合格或其他决定。
(三)每批兽药均应当由质量管理负责人签名批准放行。
(四)兽用生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。
第三节 持续稳定性考察
第二百二十四条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市兽药的质量,以发现兽药与生产相关的稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化),并确定兽药能够在标示的贮存条件下,符合质量标准的各项要求。
第二百二十五条 持续稳定性考察主要针对市售包装兽药,但也需兼顾待包装产品。此外,还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。
第二百二十六条 持续稳定性考察应当有考察方案,结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备(即稳定性试验设备或设施)应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。
第二百二十七条 持续稳定性考察的时间应当涵盖兽药有效期,考察方案应当至少包括以下内容:
(一)每种规格、每种生产批量兽药的考察批次数;
(二)相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法,可考虑采用稳定性考察专属的检验方法;
(三)检验方法依据;
(四)合格标准;
(五)容器密封系统的描述;
(六)试验间隔时间(测试时间点);
(七)贮存条件(应当采用与兽药标示贮存条件相对应的《中华人民共和国兽药典》规定的长期稳定性试验标准条件);
(八)检验项目,如检验项目少于成品质量标准所包含的项目,应当说明理由。
第二百二十八条 考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据,用于趋势分析。通常情况下,每种规格、每种内包装形式至少每年应当考察一个批次,除非当年没有生产。
第二百二十九条 某些情况下,持续稳定性考察中应当额外增加批次数,如重大变更或生产和包装有重大偏差的兽药应当列入稳定性考察。此外,重新加工、返工或回收的批次,也应当考虑列入考察,除非已经过验证和稳定性考察。
第二百三十条 应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势,企业都应当考虑是否可能对已上市兽药造成影响,必要时应当实施召回,调查结果以及采取的措施应当报告当地畜牧兽医主管部门。
第二百三十一条 应当根据获得的全部数据资料,包括考察的阶段性结论,撰写总结报告并保存。应当定期审核总结报告。
第四节 变更控制
第二百三十二条 企业应当建立变更控制系统,对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。
第二百三十三条 企业应当建立变更控制操作规程,规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。
第二百三十四条 企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度进行变更分类(如主要、次要变更)并建档。
第二百三十五条 与产品质量有关的变更由申请部门提出后,应当经评估、制定实施计划并明确实施职责,由质量管理部门审核批准后实施,变更实施应当有相应的完整记录。
第二百三十六条 改变原辅料、与兽药直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响兽药质量的主要因素时,还应当根据风险评估对变更实施后最初至少三个批次的兽药质量进行评估。如果变更可能影响兽药的有效期,则质量评估还应当包括对变更实施后生产的兽药进行稳定性考察。
第二百三十七条 变更实施时,应当确保与变更相关的文件均已修订。
第二百三十八条 质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。
第五节 偏差处理
第二百三十九条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程,防止偏差的产生。
第二百四十条 企业应当建立偏差处理的操作规程,规定偏差的报告、记录、评估、调查、处理以及所采取的纠正、预防措施,并保存相应的记录。
第二百四十一条 企业应当评估偏差对产品质量的潜在影响。质量管理部门可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度进行偏差分类(如重大、次要偏差),对重大偏差的评估应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及产品是否可以放行,必要时,应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。
第二百四十二条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录,并立即报告主管人员及质量管理部门,重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查,并有调查报告。偏差调查应当包括相关批次产品的评估,偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。
第二百四十三条 质量管理部门应当保存偏差调查、处理的文件和记录。
第六节 纠正措施和预防措施
第二百四十四条 企业应当建立纠正措施和预防措施系统,对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解,改进产品和工艺。
第二百四十五条 企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程,内容至少包括:
(一)对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析,确定已有和潜在的质量问题;
(二)调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因;
(三)确定需采取的纠正和预防措施,防止问题的再次发生;
(四)评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性;
(五)对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录;
(六)确保相关信息已传递到质量管理负责人和预防问题再次发生的直接负责人;
(七)确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。
第二百四十六条 实施纠正和预防措施应当有文件记录,并由质量管理部门保存。
第七节 供应商的评估和批准
第二百四十七条 质量管理部门应当对生产用关键物料的供应商进行质量评估,必要时会同有关部门对主要物料供应商(尤其是生产商)的质量体系进行现场质量考查,并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。
第二百四十八条 应当建立物料供应商评估和批准的操作规程,明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。
如质量评估需采用现场质量考查方式的,还应当明确考查内容、周期、考查人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的,还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。
第二百四十九条 质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量考查,被指定的人员应当具有相关的法规和专业知识,具有足够的质量评估和现场质量考查的实践经验。
第二百五十条 现场质量考查应当核实供应商资质证明文件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查,以全面评估其质量保证系统。现场质量考查应当有报告。
第二百五十一条 必要时,应当对主要物料供应商提供的样品进行小批量试生产,并对试生产的兽药进行稳定性考察。
第二百五十二条 质量管理部门对物料供应商的评估至少应当包括:供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量考查和样品小批量试生产的,还应当包括现场质量考查报告,以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。
第二百五十三条 改变物料供应商,应当对新的供应商进行质量评估;改变主要物料供应商的,还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。
第二百五十四条 质量管理部门应当向物料管理部门分发经批准的合格供应商名单,该名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商(如有)名称等,并及时更新。
第二百五十五条 质量管理部门应当与主要物料供应商签订质量协议,在协议中应当明确双方所承担的质量责任。
第二百五十六条 质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量考查,回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时,还应当尽快进行相关的现场质量考查。
第二百五十七条 企业应当对每家物料供应商建立质量档案,档案内容应当包括供应商资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商检验报告、供应商评估报告、定期的质量回顾分析报告等。
第八节 产品质量回顾分析
第二百五十八条 企业应当建立产品质量回顾分析操作规程,每年对所有生产的兽药按品种进行产品质量回顾分析,以确认工艺稳定可靠性,以及原辅料、成品现行质量标准的适用性,及时发现不良趋势,确定产品及工艺改进的方向。
企业至少应当对下列情形进行回顾分析:
(一)产品所用原辅料的所有变更,尤其是来自新供应商的原辅料;
(二)关键中间控制点及成品的检验结果以及趋势图;
(三)所有不符合质量标准的批次及其调查;
(四)所有重大偏差及变更相关的调查、所采取的纠正措施和预防措施的有效性;
(五)稳定性考察的结果及任何不良趋势;
(六)所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查;
(七)当年执行法规自查情况;
(八)验证评估概述;
(九)对该产品该年度质量评估和总结。
第二百五十九条 应当对回顾分析的结果进行评估,提出是否需要采取纠正和预防措施,并及时、有效地完成整改。
第九节 投诉与不良反应报告
第二百六十条 应当建立兽药投诉与不良反应报告制度,设立专门机构并配备专职人员负责管理。
第二百六十一条 应当主动收集兽药不良反应,对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理,及时采取措施控制可能存在的风险,并按照要求向企业所在地畜牧兽医主管部门报告。
第二百六十二条 应当建立投诉操作规程,规定投诉登记、评价、调查和处理的程序,并规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施,包括考虑是否有必要从市场召回兽药。
第二百六十三条 应当有专人负责进行质量投诉的调查和处理,所有投诉、调查的信息应当向质量管理负责人通报。
第二百六十四条 投诉调查和处理应当有记录,并注明所查相关批次产品的信息。
第二百六十五条 应当定期回顾分析投诉记录,以便发现需要预防、重复出现以及可能需要从市场召回兽药的问题,并采取相应措施。
第二百六十六条 企业出现生产失误、兽药变质或其他重大质量问题,应当及时采取相应措施,必要时还应当向当地畜牧兽医主管部门报告。
第十一章 产品销售与召回
第一节 原则
第二百六十七条 企业应当建立产品召回系统,必要时可迅速、有效地从市场召回任何一批存在安全隐患的产品。
第二百六十八条 因质量原因退货和召回的产品,均应当按照规定监督销毁,有证据证明退货产品质量未受影响的除外。
第二节 销售
第二百六十九条 企业应当建立产品销售管理制度,并有销售记录。根据销售记录,应当能够追查每批产品的销售情况,必要时应当能够及时全部追回。
第二百七十条 每批产品均应当有销售记录。销售记录内容应当包括:产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等。
第二百七十一条 产品上市销售前,应将产品生产和入库信息上传到国家兽药产品追溯系统。销售出库时,需向国家兽药产品追溯系统上传产品出库信息。
第二百七十二条 兽药的零头可直接销售,若需合箱,包装只限两个批号为一个合箱,合箱外应当标明全部批号,并建立合箱记录。
第二百七十三条 销售记录应当至少保存至兽药有效期后一年。
第三节 召回
第二百七十四条 应当制定召回操作规程,确保召回工作的有效性。
第二百七十五条 应当指定专人负责组织协调召回工作,并配备足够数量的人员。如产品召回负责人不是质量管理负责人,则应当向质量管理负责人通报召回处理情况。
第二百七十六条 召回应当随时启动,产品召回负责人应当根据销售记录迅速组织召回。
第二百七十七条 因产品存在安全隐患决定从市场召回的,应当立即向当地畜牧兽医主管部门报告。
第二百七十八条 已召回的产品应当有标识,并单独、妥善贮存,等待最终处理决定。
第二百七十九条 召回的进展过程应当有记录,并有最终报告。产品销售数量、已召回数量以及数量平衡情况应当在报告中予以说明。
第二百八十条 应当定期对产品召回系统的有效性进行评估。
第十二章 自 检
第一节 原则
第二百八十一条 质量管理部门应当定期组织对企业进行自检,监控本规范的实施情况,评估企业是否符合本规范要求,并
提出必要的纠正和预防措施。
第二节 自检
第二百八十二条 自检应当有计划,对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、产品销售与召回等项目定期进行检查。
第二百八十三条 应当由企业指定人员进行独立、系统、全面的自检,也可由外部人员或专家进行独立的质量审计。
第二百八十四条 自检应当有记录。自检完成后应当有自检报告,内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。有关部门和人员应立即进行整改,自检和整改情况应当报告企业高层管理人员。
第十三章 附 则
第二百八十五条 本规范为兽药生产质量管理的基本要求。
对不同类别兽药或生产质量管理活动的特殊要求,列入本规范附录,另行以公告发布。
第二百八十六条 本规范中下列用语的含义是:
(一)包装材料,是指兽药包装所用的材料,包括与兽药直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料,但不包括运输用的外包装材料。
(二)操作规程,是指经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、生产操作、取样和检验等兽药生产活动的通用性文件,也称标准操作规程。
(三)产品生命周期,是指产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。
(四)成品,是指已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。
(五)重新加工,是指将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品的一部分或全部,采用不同的生产工艺进行再加工,以符合预定的质量标准。
(六)待验,是指原辅料、包装材料、中间产品或成品,采用物理手段或其他有效方式将其隔离或区分,在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出放行决定的状态。
(七)发放,是指生产过程中物料、中间产品、文件、生产用模具等在企业内部流转的一系列操作。
(八)复验期,是指原辅料、包装材料贮存一定时间后,为确保其仍适用于预定用途,由企业确定的需重新检验的日期。
(九)返工,是指将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序,采用相同的生产工艺进行再加工,以符合预定的质量标准。
(十)放行,是指对一批物料或产品进行质量评价,作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。
(十一)高层管理人员,是指在企业内部最高层指挥和控制企业、具有调动资源的权力和职责的人员。
(十二)工艺规程,是指为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件,包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求,规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明(包括中间控制)、注意事项等内容。
(十三)供应商,是指物料、设备、仪器、试剂、服务等的提供方,如生产商、经销商等。
(十四)回收,是指在某一特定的生产阶段,将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部,加入到另一批次中的操作。
(十五)计算机化系统,是指用于报告或自动控制的集成系统,包括数据输入、电子处理和信息输出。
(十六)交叉污染,是指不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。
(十七)校准,是指在规定条件下,确定测量、记录、控制仪器或系统的示值(尤指称量)或实物量具所代表的量值,与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。
(十八)阶段性生产方式,是指在共用生产区内,在一段时间内集中生产某一产品,再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁,更换生产另一种产品的方式。
(十九)洁净区,是指需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间(区域),其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。
(二十)警戒限度,是指系统的关键参数超出正常范围,但未达到纠偏限度,需要引起警觉,可能需要采取纠正措施的限度标准。
(二十一)纠偏限度,是指系统的关键参数超出可接受标准,需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。
(二十二)检验结果超标,是指检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。
(二十三)批,是指经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤,可能有必要将一批产品分成若干亚批,最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下,批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应,批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。例如:口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批;口服或外用的液体制剂以灌装(封)前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。
(二十四)批号,是指用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和(或)字母的组合。
(二十五)批记录,是指用于记述每批兽药生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录,可追溯所有与成品质量有关的历史信息。
(二十六)气锁间,是指设置于两个或数个房间之间(如不同洁净度级别的房间之间)的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时,对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间。
(二十七)确认,是指证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
(二十八)退货,是指将兽药退还给企业的活动。
(二十九)文件,包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。
(三十)物料,是指原料、辅料和包装材料等。例如:化学药品制剂的原料是指原料药;生物制品的原料是指原材料;中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物;原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。
(三十一)物料平衡,是指产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较,并考虑可允许的偏差范围。
(三十二)污染,是指在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中,原辅料、中间产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。
(三十三)验证,是指证明任何操作规程(方法)、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
(三十四)印刷包装材料,是指具有特定式样和印刷内容的包装材料,如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等。
(三十五)原辅料,是指除包装材料之外,兽药生产中使用的任何物料。
(三十六)中间控制,也称过程控制,是指为确保产品符合有关标准,生产中对工艺过程加以监控,以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分。
第二百八十七条 本规范自2020年6月1日起施行。具体实施要求另行公告。